دیابت بی‌مزه و تاثیرات ژنتیک بر آن

دیابت بی‌مزه بیماری است که مهمترین مشخصه آن حجم زیاد ادرار هایپوتونیک است. عدم تشخیص و درمان به موقع آن میتواند حتی تهدید کننده حیات نیز باشد. این بیماری دو نوع مرکزی و نفروژنیک دارد. نوع مرکزی آن به دلیل اشکال در هورمون آرژنین وازوپرسین یا AVP در غده هیپوفیز خلفی و عدم تولید کافی آن و نوع نفروژنیک آن به دلیل وجود مقاومت به این هورمون در کلیه‌ها، ایجاد می‌شود. دیابت بی مزه در هر دو نوع معمولا اکتسابی است اما عوامل ژنتیکی اثرگذار در بروز آن باید مورد ارزیابی قرار بگیرند، به خصوص اگر بیماری در زمان کودکی بروز پیدا کند. تشخیص افتراقی مهم این بیماری پلی دیپسی و پرنوشی اولیه است که شامل دریافت حجم زیاد مایعات علی‌رغم مقدار نرمال AVP است که بیشتر در بیماران دارای سایکوز بروز میکند. افتراق انواع دیابت بی‌مزه میتواند چالش برانگیز باشد. این کار معمولاً توسط تست محرومیت از آب و یا تحریک توسط سالین هایپرتونیک انجام می‌شود. علاوه بر آن شرح حال دقیق، معاینه فیزیکی و یافته‌های تصویربرداری تشخیص را قوی‌تر می‌کنند. درمان دیابت بی‌مزه یا پلی دیپسی بسته به اتیولوژی اولیه متفاوت است. بنابراین اهمیت افتراق بین انواع آن دو چندان می‌شود.

دیابت بی مزه چیست؟

دیابت بی‌مزه شکلی از سندرم پلی اوری پلی دیپسی است که با ادرار هایپوتونیک با حجم زیاد (به صورت بیشتر از ۵۰ میلی لیتر بر کیلوگرم) و پلی دیپسی (به صورت بیشتر از 3 لیتر در روز) مشخص می‌شود. پس از رد تشخیص‌های دیگری مانند دیابت شیرین، چالش تشخیص دیابت بی‌مزه بین نوع اولیه و نوع ثانویه است. البته نوع سومی نیز وجود دارد که نادر بوده و تحت عنوان دیابت بی‌مزه بارداری می‌تواند در دوران حاملگی رخ دهد. دیابت بی‌مزه مرکزی، که همچنین تحت عنوان‌های دیابت بی مزه هیپوتالامیک یا نوروژنیک نیز شناخته می‌شود، در اثر ترشح ناکافی هورمون آرژنین وازوپرسین به وجود می‌آید. اکثر موارد این بیماری به صورت اکتسابی بوده و در اثر آسیب به نورون‌های تولید کننده این هورمون ایجاد می‌شود. انواع ژنتیکی آن شیوع کمتری داشته و در اثر جهش ژن تولید کننده این هورمون به وجود می‌آید. نوع ثانویه دیابت بی‌مزه و یا نوع نفروژنیک، در اثر پاسخ ناکافی کلیه‌ها به هورمون AVP ایجاد می‌شود که در اثر جهش در گیرنده این هورمون یا عوارض جانبی داروهای مختلفی مانند لیتیوم، اختلالات الکترولیتی، هایپرکلسمی و یا هایپوکالمی ایجاد می‌شود. در تمام انواع این بیماری، توانایی تغلیظ ادرار و بازجذب آب، علی‌رغم وضعیت دی هیدراتاسیون، وجود نداشته و بنابراین ادرار رقیق و با حجم زیاد از بدن دفع می‌شود. افتراق بین انواع دیابت بی مزه بسیار با اهمیت است چرا که استراتژی درمانی بر اساس هر کدام از آنها متفاوت است.

اپیدمیولوژی دیابت بی مزه

دیابت بی مزه بیماری نادری است که شیوع آن در حدود یک در ۲۵ هزار است. داده‌های زیادی درباره شیوع جغرافیایی این بیماری در دسترس نیست. این بیماری می‌تواند در هر سنی رخ داده و شیوع آن در مرد و زن برابر است. سن شیوع این بیماری بیشتر به اتیولوژی آن مربوط است.

رسیک فاکتورهای دیابت بی‌مزه

نوع مرکزی: ریسک فاکتورهای دیابت بی‌مزه مرکزی به دو دسته تروماتیک و غیر تروماتیک تقسیم می‌شوند. مهمترین ریسک فاکتور تروماتیک دیابت بی‌مزه مرکزی جراحی برداشتن تومور در ناحیه سلار و سوپراسلار است. هرچند که تومورهای این ناحیه به ندرت سبب دیابت بی‌مزه میشوند اما جراحی‌های برداشتن آنها سبب آسیب نورون‌های تولید کننده AVP شده و میتوانند دیابت بی‌مزه مرکزی ایجاد کنند. تروماهای وارد شده به مغز نیز میتوانند عامل ایجاد کننده دیابت بی مزه مرکزی باشند. ریسک فاکتورهای غیر تروماتیک شامل جهش‌های ژنتیکی، رادیاسیون به مغز، عفونت‌هایی مثل مننژیت یا انسفالیت، ادم مغزی و خونریزی داخل مغزی هستند. بیماری‌های گرانولوماتوز که به هیپوتالاموس آسیب زده باشند نیز میتوانند این بیماری را ایجاد کنند.

دیابت بی مزه نفروژنیک: ریسک فاکتورهای ژنتیکی مهمترین فاکتور ایجاد کننده این بیماری هستند. در پله بعدی درمان با لیتیوم، هایپرکلسمی و هایپوکالمی میتوانند زمینه ساز این بیماری باشند. لیتیوم یکی از مهمترین درمان‌های بیماران دوقطبی در فاز نگهدارنده و همچنین مانیا است. عوارض پلی اوری، پلی دیپسی و دیابت بی مزه در ۹ درصد بیمارانی که لتیوم مصرف کرده‌اند در عرض پنج سال دیده شده است.

پلی دیپسی اولیه: بیماران مبتلا به اختلالات سایکوتیک گروه اصلی مبتلایان به این اختلال بوده و معمولا از تشنگی شکایت ندارند و در عوض توضیحات هذیان گونه‌ای برای حجم بالای مایعات دریافتی خود می آورند.

مکانیسم اثر

آزادسازی هورمون وازوپرسین توسط فشار اسمزی پلاسما تنظیم میشود. این فشار توسط نورون‌های تنظیم کننده هیپوتالاموس و همچنین حجم خون در گردش تشخیص داده می‌شوند. پس از آزادسازی هورمون به گردش خون AVP به رسپتور خود که بر سطح سلول‌های اپیتلیال لوله‌های جمع کننده کلیه قرار دارد متصل می شود. این رسپتور نوعی جی پروتئین بوده که با فعال شدن خود آدنیلیل سیکلاز را فعال میکند. این کار سبب مجموعه واکنش‌هایی می‌شود که در نهایت منجر به باز جذب آب از لوله‌های جمع کننده می‌شود. با فعال‌سازی حداکثری هیپوفیز خلفی و عمل حداکثر وازوپرسین، اسمولالیتی ادرار میتواند به حدود ۱۲۰۰ میلی اسمول بر لیتر رسیده و جریان ادرار تا نیم میلی لیتر بر دقیقه کاهش یابد. از سوی دیگر در نبود هورمون وازوپرسین مانند مراحل انتهایی دیابت بی‌مزه لوله‌های جمع کننده بازجذب نداشته و جریان ادرار تا ۲۰ میلی لیتر بر دقیقه و غلظت آن تا ۵۰ میلی اسمول بر لیتر پایین می‌آید.

تشخیص دیابت بی مزه

پلی اوری که در اکثر موارد اولین نشانه این بیماری است، به صورت حجم ادرار بیشتر از 3 لیتر در 24 ساعت تعریف میشود و گرفتن شرح حال دقیق از بیمار لازمه تشخیص این بیماری است. اولین اپروچ ما نیز به پلی اوری انجام میگیرد و برای مشخص کردن علت آن است.

• سنجش اسمولالیته ادرار یکی از راه‌های ساده تشخیص است. اسمولالیته ادرار بیشتر از 300 میلی اسمول بر کیلوگرم یا بیشتر به علاوه گلوکز سرم بالا، مشخص کننده دیابت شیرین است. اسمولالیته بیشتر از 200 میلی اسمول بر کیلوگرم و بیشتر به عللاوه اوره سرم بالا نشان دهنده وجود مشکل کلیوی است. چنانچه پلی اوری با اسمولالیته ادرار کمتر از 200 میلی اسمول بر کیلوگرم وجود داشته باشد، بیمار دیابت بی‌مزه دارد.

برای تشخیص این بیماری تست محرومیت از مایعات به همراه استفاده از dDAVP شایع‌ترین راه تشخیص این بیماری و افتراق بین نوع نفروژنیک و نوع مرکزی آن است.

• تست محرومیت از آب که حتما باید فقط توسط پزشک‌های ماهر انجام شود، شامل قطع کردن تمام مایعات دریافتی تا زمانی که بیمار کامل دهیدره شود، می‌باشد. در اثر این کار، ترشح هورمون ADH به میزان مناسبی تحریک میشود. محرومیت از مایعات بین 4 الی 18 ساعت ممکن است به طول بی‌انجامد که در این زمان هر ساعت وزن بیمار و اسمولالیته ادرار وی اندازه‌گیری میشود. این کار تا زمانی ادامه میابد که 5 درصد از وزن بدن بیمار کاهش یابد. در این زمان 5 واحد ADH و یا 1 میکروگرم dDAVP به بیمار تزریق شده و اسمولالیته 30 تا 60 دقیقه بعد اندازه گرفته میشود. در افراد عادی و در بیماران با پلی دیپسی اولیه اسمولالیته ادرار بیشتر از اسمولالیته پلاسما خواهد بود و پس از تزریق AVP، مقدار آن کمتر از 10 درصد افزایش می‌یابد. در دیابت بی‌مزه مرکزی پس از دهیدره شدن اسمولالیته ادرار کمتر از پلاسما خواهد بود و با تزریق هورمون وازوپرسین، بیش از 50 درصد افزایش می‌یابد. و نهایتا در نوع نفروژنیک بیماری، اسمولالیته ادرار که کمتر از پلاسما خواهد بود، پس از تزریق هورمون کمتر از 50 درصد افزاش می‌یابد.

 

dDAVP همان هورمون AVP (یا ADH) اما به صورت ساختگی است. چنانچه دیابت بی‌مزه ایجاد شده به صورت ترکیبی از نوع مرکزی و نفروژنیک باشد، تفسیر این تست‌ها بسیار دشوار میشود. گاهی اوقات از تزریق سالین هایپرتونیک برای افزایش سدیم و تحریک بیشتر ترشح AVP استفاده میشود. ام آر آی هیپوفیز نیز در موارد دیابت مرکزی گاهی میتواند به تشخیص کمک کند. اگر چه اندازه گیری AVP در سرم از لحاظ تئوری گزینه خوبی برای تشخیص دیابت بی مزه مرکزی و نفروژنیک است، اما سنجش این هورمون در عمل با دشواری روبرو است. بنابراین به جای آن از Copeptin که یکی از اجزای سازنده AVP است و پایداری بیشتری نسبت به آن دارد، برای اندازه گیری سطح این هورمون و تشخیص نوع دیابت استفاده می‌شود.

دیابت بی‌مزه مرکزی فامیلیال

برخی از انواع دیابت بی‌مزه مرکزی که ایدیوپاتیک بوده‌اند، اخیرا تحت بررسی قرار گرفته و جهش نوروفیزین 2، که قسمتی از ژن ADH است، در آنها مشخص شده است. در اگزون 2 این ژن تیمین با گوانین جابجا شده است. مبتلایان الل‌های سالم و بیمار را به طور همزمان دارا هستند که نشان میدهد این اخلال هتروزیگوت است. تجمع ADH نا سالم در سلول‌های هیپوفیز خلفی سبب آسیب به سلول‌های سالم شده و نهایتا سندرم دیابت بی‌مزه را ایجاد میکند.

نوع دیگری از انواع فامیلیال این بیماری در اثر جایگزینی والین با آلانین اتفاق می‌افتد. به طور کلی انواع ارثی دیبات بی‌مزه مرکزی حدود 2 درصد از کل بیماران را تشکیل می‌دهد.

دیابت بی‌مزه نفروژنیک فامیلیال

این نوع از دیابت بی‌مزه نفروژنیک بسیار نادر بوده و میتواند بر اثر دو نوع نقص ژنتیکی ایجاد شود.

• نوع اول جهش رسپتور V2 است که در ژن رسپتور ADH نوع 2 اتفاق افتاده و وابسته به X است.
• نوع دوم آن جشه در آکواپورین‌های 2 است که به هر دو صورت اتوزوم غالب و مغلوب منتقل میشود.ه در این کانال‌ها سبب عملکرد نامناسب آن‌ها و ایراد در بازجذب آب از مجاری جمع کننده شده و پلی اوری ایجاد می‌کند.

درمان دیابت بی‌مزه

بیماران مبتلا به دیابت بی‌مزه به مراقبت فوری نیاز دارند چرا که تعادل آب و الکترولیت در بدن آن‌ها به هم خورده است و میتواند عوارض خطرناکی را ایجاد کند. مسئله‌ای که درمان این بیماری را دشوار میکند این است که درمان در هر بیمار بسته به اتیولوژی دارد بنابراین پزشک باید عامل ایجاد کننده نقص را شناسایی کند و این کار همیشه به سادگی انجام نمی‌گیرد.

• درمان دیابت بی‌مزه مرکزی:
• دریافت مایعات به مقدار کافی به دلیل از دست دادن حجم زیادی از آب، برای حفظ تعادل الکترولیتی الزامی است.
• دریافت هورمون ADH به صورت جبرانی یا dDAVP
• درمان دیابت بی‌مزه نفروزنیک:

درمان این نوع از دیابت بی‌مزه با نوع مرکزی متفاوت است. این بیماری به هورمون ADH پاسخی نداده و در عوض با اصلاح هایپوکالمی و هایپرکلسمی و قطع داروهای ایجاد کننده درمان میشود. در واقع درمان اصلی در نوع نفروژنیک، اصلاح عامل ایجاد کننده است. دیورتیک های تیازیدی به همراه محدودیت دریافت نمک به این بیماران داده می‌شود.